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一场起源于银杏叶提取物的冲击波,正沿着产业链条的各个方向不断扩散,相关企业被不断卷入其中,行业中积聚已久的问题集中显现
法治周末见习记者 辛颖
90家药品生产企业自检、203家保健食品生产企业被排查、超过9家上市企业被涉及,全国26个省市两万多家医院被波及,规模约45亿元的银杏叶制剂市场受到影响。
这是今年5月以来,因企业擅自改变银杏叶提取物生产工艺引发的“银杏叶事件”持续发酵的结果。
截至2015年7月7日,国家食品药品监督管理总局(以下简称“食药监总局”)就“银杏叶事件”发布公告29篇,平均下来每两天就有动态更新,最多的一天内发布了4次公告。
被卷入的企业从最初的药用银杏叶提取物生产企业,蔓延到转售企业、制药企业、药品销售企业以及保健品相关企业。排查方式从飞行检查、到企业自查、行业范围内的抽检。
7月9日,哈药集团股份有限公司(以下简称“哈药集团”)发布了《关于银杏叶产品自查情况的进展情况》,公布了其下属企业哈药集团制药总厂在自查过程中发现,按照食药监局新发布的银杏叶药品补充检验新增方法检出不合格银杏叶提取物原料2350公斤,其中661.15公斤用于生产保健食品银杏叶软胶囊,剩余的已全部封存。
哈药集团成为又一个被卷入“银杏叶事件”的上市公司。
“这场起源于银杏叶植物提取物的冲击波,正沿着产业链条的各个方向不断扩散,相关企业被不断卷入其中,行业中积聚已久的问题集中显现。”北京鼎臣医药咨询管理中心负责人史立臣对法治周末记者说。
银杏叶药源危机
涉及近4成药品企业
公开资料显示,银杏叶类产品包括银杏叶提取物制成的药物(注射剂、口服制剂)、保健品、食品、化妆品等。
银杏叶提取物制成的药物主要作用于脑部、周边等血液循环障碍,对失智症、血管性痴呆、老年性痴呆有较好疗效。自1965年德国威玛舒培博士公司研制出银杏叶提取物金纳多以来,该品种在世界范围内得到了广泛应用。
在我国医院处方药和零售药市场中,银杏叶制剂在心血管疾病和神经内科多种疾病的联合用药中占据重要地位,是载入《2009年国家医保目录》《国家基本药物目录》(2012年版)》(银杏叶胶囊、片、滴丸)《低价药目录》(银杏叶片、胶囊)的药物。
数据显示,2013年,国内医院脑血管及抗痴呆药物市场已达到225亿元,其中银杏叶制剂市场占据了20%,约为45亿元。
今年5月,当桂林兴达药业接受食药监总局的飞行检查之时,潜藏许久的违规生产行为让他们忐忑不安,但他们也没有意料到,会在行业内引起巨大的连锁反应和震动。
5月19日,食药监总局发布了《关于桂林兴达药业有限公司等企业违法生产销售银杏叶药品的通告》(以下简称《通告》),桂林兴达药业作为原料药(银杏叶提取物)生产企业,被指擅自将提取工艺由稀乙醇提取改为3%盐酸提取,并从不具备资质的企业购进以盐酸工艺生产的银杏叶提取物。
史立臣向法治周末记者介绍说,桂林兴达药业有限公司是业内规模较大的银杏叶提取物生产企业,且以银杏叶提取物为主,年生产银杏叶提取物高达50吨。
随后,桂林兴达药业出售的问题银杏药片以及银杏叶提取物的流向成为了公众关注的焦点。在其下游的24家企业中,除了1公斤产品被用于个人服用之外,有19家制药企业已经将问题银杏叶提取物制成药品,1家制药企业用于药品研发,只有1家企业检测出产品质量问题,未投入使用,更有1家企业在没有药品批准文号的情况下生产了银杏叶药品。
其中唯一的一家“倒卖”公司,云南白药集团中药资源公司,将6900公斤银杏叶提取物全部转售给浙江康恩贝制药股份有限公司的子公司。而浙江康恩贝国际业务部又将问题产品销售给4家制药企业,全部用于药品生产。
改用盐酸提取具体能够节约多少成本,业内人士大多对此都讳莫如深,也有专业人士称价格差1/4到1/3。一位不愿具名的业内人士向法治周末记者表示,仅从这一销售路径来看,不具备资格的企业生产的银杏叶提取物,经过3次具有一定规模的企业“倒卖”,还会有药企接受并用于最终的生产,这其中的利润空间可见一斑。
在食药监总局5月29日的公告中,还有宁波立华制药有限公司(以下简称“宁波立华”)、扬子江药业、江苏贝斯康药业有限公司、徐州技源药业有限公司、山东双花制药有限公司、重庆科瑞南海制药有限责任公司6家药用银杏叶提取物生产企业卷入其中。
公开资料显示,国内使用银杏叶提取物的药品生产企业现有110多家。截至目前,已有40余家药品企业涉事其中,占到近4成。
多位业内专家均向法治周末记者表示,改变提取工艺必然会对最终的药效产生影响,但由于缺乏临床数据,目前并不清楚会产生的具体危害。
而银杏叶提取物只是众多下游产业用于生产产品的原料而已。
“企业生产药用银杏叶提取物是需要食药监总局进行资格审批的,目前国内具有这个资格的企业只有十几家。”中国中药协会中药材市场专业委员会主任周雷告诉法治周末记者。
资深医药行业专家刘谦认为,这十几家企业中大部分都有问题。
波及保健品企业
影响规模仍在扩大
在对宁波立华的飞行检查中,宁波立华从8家无药品生产资质企业购入银杏叶提取物,贴牌销售。而其下游企业无锡健特药业有限公司是此次事件中出现的首个保健食品。随后的统计数据显示,从桂林兴达药业、宁波立华购买银杏叶提取物的保健食品企业共计21家。
6月8日,全国范围内的银杏叶产品企业自查与抽查拉开帷幕。自检中出现55家问题药企,8家问题保健食品企业。随后的监督抽验中,有4家药企、4家保健食品企业出现自检与抽检结果不一致的情况。
“保健品市场的规范更差一些,尤其是很多小企业生产保健食品,监管部门可能连这些企业的存在都不知道,更不用说其中有什么成分,有多少比例。”史立臣在接受法治周末记者采访时说。
根据第三方机构庶正康讯统计,截至5月底,我国共批准原料含银杏叶提取物保健食品270个,其中国产产品264个;另有170个产品使用银杏叶(非银杏叶提取物)为主要原料。
“相比于药品而言,我国对于保健食品的监管力度要更为薄弱一些,至少对于原材料的生产工艺就没有审查,而药品的生产工艺则要备案,任何调整都需要报批。”刘谦说,“保健品本身的宣传不能突出任何疗效,基本上符合食品卫生标准就可以了。”
5月31日,食药监总局公告强调,用于保健食品生产的银杏叶提取物,必须与保健食品注册申报的银杏叶提取物生产工艺和质量标准一致。业内普遍预计,国家对保健食品领域原料源头的质量监管将随之强化。
史立臣介绍说,食药监总局在2014年开始要求保健食品生产要符合GMP(药品生产质量管理规范)标准,但是事实上对于保健食品生产企业并不存在GMP认证,也没有相应的审查。此外,银杏叶提取物在化妆品行业、食品行业也有广泛应用。
史立臣表示,截至目前,问题产品的销售链中还没有出现化妆品相关企业,而在宁波立华的采购中已经出现了食品生产企业,虽然并未检测出质量问题,是否会有更多的企业受到波及尚未可知。
供需缺口大
没有选择地违规购买
上述不愿透露姓名的业内人士告诉法治周末记者,制药企业采购没有资质企业生产的银杏叶提取物也属无奈之举。因为有资格生产药用银杏叶提取物的企业只有十几家,而能够提供银杏叶提取物的企业却不在少数。
江苏省南京市栖霞区一家化学制剂公司销售人员韩静(化名)告诉法治周末记者:“药用植物提取物的市场前景非常可观,但是想进入这一行业并不容易。”
他们的调研数据显示,2004年左右,国际市场对于银杏叶提取物的需求迅速扩大,产品价格翻了一番。同时,国内市场在医院市场用药金额强劲增长的形势下,2006年医院银杏叶提取物制剂用药金额比2005年增长25.75%,2013年,仅银杏叶提取物药物口服制剂的市场规模就可达10亿元,而且还在保持高速发展。“我们能够生产符合国家药典标准的产品,但我们的其他方面达不到企业资格认证标准,一两千万元的GMP认证成本我们负担不起,为此我们丧失了很多商业机会。”韩静说。
“没有一个明确的标准,我们不清楚具体什么可以用、什么不能用,我们缺乏对规则的可期待性,公司毕竟没有那么大的资本去冒这个风险,于是在2012年我们决定转型,开始主要给保健品、食品行业供应植物提取物。”韩静坦言,“毕竟生产食品只需要一个QS认证,作出类似转型决定的企业不止我们一家。”
韩静还告诉法治周末记者,行业内有认证资格的药用银杏叶提取物企业很少,其中有GMP认证的就更少,但是对于银杏叶提取物的市场需求却在日益扩大。加上一些有GMP认证的大型药企生产的植物提取物基本上都是自用的,有限的银杏叶提取物生产企业的产量根本满足不了市场的需求,很多小企业在生产过程中需要这个产品,“在没有选择权利的情况下就只能用没有资格认证的企业生产的”。
北京中医药大学法律系讲师邓勇告诉法治周末记者,中药企业的GMP认证通过率会低一点,很多中小微企业的生产场地、条件、销量都是达不到标准的,只能委托有资质的企业来生产,委托的时候就可能产生一系列的质量风险,一旦出现问题,各方面的责任机制都比较难认定,相应的法律处罚、取证都比较困难。
质量标准存漏洞
检测工艺存技术障碍
“银杏叶提取物违规提取这是一直以来就存在的问题,不是这两年才出现的,而且有问题的不仅是银杏叶提取物。”多位业内人士在接受法治周末记者采访时表示。
检测工艺的改变让问题暴露了出来。
医保商会中药部副主任于志斌告诉法治周末记者,银杏叶提取物是最早开发的一种产品,在中国药典、美国药典和欧盟药典都有标准体系,应该算是植物提取物中标准体系相对完善的。但银杏叶提取物标准仍然与工艺的发展不匹配,相对滞后。目前各国的银杏叶提取物标准都不能检测出药监局所说的“工艺过程改变”,所以这次银杏叶提取物事件食药监总局是使用了一个补充方法(方法来源于医保商会制定的银杏叶提取物国际商务标准)来发现行业中广泛存在的工艺改变和非法添加问题。
据法治周末记者多方了解,银杏叶提取物主要的化学成分包括内酯类、黄酮类、银杏酸类等化合物。内酯类和黄酮类是有效活性成分,银杏酸类为有毒成分。目前国内有两个标准,即收载于《中国药典》2010版一部的银杏叶提取物标准,和商务部中国医药保健品进出口商会2013年发布的《银杏叶提取物国际商务标准》(以下简称《国际商务标准》)。前者是强制性标准,在国内生产和销售必须遵守,后者是行业推荐性标准,大多数银杏叶提取物出口企业多采用这个标准或者遵照需求方的标准定制。
按照《中国药典》的标准,银杏叶提取物只检查三项指标,即总黄酮醇苷不少于24%、萜类内酯不少于6%以及总银杏酸含量不得超过百万分之十。
有专家表示,此前的普通检验甚至区分不出银杏叶提取物到底是水提工艺,还是醇提工艺。
今年6月4日,在开展全国范围内的企业自检之前,食药监总局公布了补充检验标准,应对银杏叶提取物生产中的违规环节。
“中药制剂,尤其是中药注射液的化学成分非常复杂,融合了非常多的成分,并不是像西药的成分一样精准和明确,天然提取物的成分检测难度相对较大。”邓勇告诉法治周末记者。
刘谦还介绍道,我们现在的质检也就是其中一两种主要的成分,如果产品本身不达标,也可以通过其他的化学手段来弥补。
加拿大天然药业集团总裁马元春曾撰文称,目前市场上仍然有极大比例的银杏叶提取物靠添加部分芦丁、槲皮素等黄酮化合物,甚至完全以芦丁勾兑,以达到24%总黄酮的标准。
于志斌指出,银杏叶提取物事件进一步凸显加强提取物生产监管的必要性,这次食药监总局公布的中药提取物备案管理(2016年1月1日实施),将很大程度上改变目前的植物提取物监管漏洞。
“商务部办公厅已经委托我们中国中药协会制定中药材(5十1)标准,即中药材仓库技术、中药材仓库管理规范标准、中药材产地初加工规范、中药材包装及封口标准、中药材气调养护规范标准和中药材物流质量管理规范,这些标准对中药材市场及从事中药材企业提高中药材质量是非常重要的。”周雷说。
多头监管致各环节脱钩
惩处力度不到位
银杏的根在湿润而排水良好的深厚土壤中伸展,它缓慢的生长方式使得能量在纵裂粗糙的褐色表皮下积聚,生命向枝干蔓延,三五枚成簇的银杏叶在长枝上螺旋状散生着。每年秋天,入药的银杏叶要在还翠绿的时候被采摘下来,保证其中的有效物质含量达到峰值。
种植、采收、加工、贮藏、药材市场流通、植物提取加工、制药企业生产。银杏叶的中药药效想要得到有效的发挥,需要每一个环节的生产质量保证,然而多位专家向法治周末记者表示,即使是在某一个环节出现问题,也很少影响其继续进入生产链,各个环节的行业顽疾也屡屡被曝光。
“我们国家对于中药制剂、中药材的管控一直不是很严,明明知道改变工艺、违规采购的存在,但是却没有有效的管理。虽然随着医药市场的发展,中药市场近年来有所增长,但相对于西药的迅速扩张来看,中药市场相当于已经萎缩了,再不出手就来不及了。”史立臣提出。
目前中药行业的监管体系中,农业部、食药监总局、卫计委、工商总局、公安部在中国中药市场的监管流程中都有一定的职责范围,并在必要时候采取联合执法的监管方式。不同的部门监管标准,也涉及各个环节脱钩的问题。
邓勇提出,“这种监管本身就是不合理的,中国目前中药的生产、加工、销售经营存在一个九龙治水的问题。监管应当是全程而具有连贯性的,而不是严打或者突击式的”。
除了技术与标准方面的问题,惩罚力度不到位,也是业内达成的普遍共识之一。
截至目前,对于此次“银杏叶风波”中的涉事企业并没有看到公开的罚金措施。“地方政府把GMP认证资格收回,过一阵子再还给你,这都是老问题了。如果结果最多是个产品召回,企业就不会真的有所忌惮。”史立臣说。
刘谦认为,此次行业整治是否能够实现行业洗牌、规范行业秩序还不好说。
暴露行业乱象
处于监管真空
植物提取物行业的痼疾也在此次事件中被暴露了出来。
“我们现在就是三不管行业,曾经想主动登记备案,但在国内却找不到这样的主管部门。”席峰(化名)是陕西省西安市一家出口植物提取物公司的销售人员,“我们生产的天然植物提取物主要是出口到美国、欧洲,能够明显的感觉到国外的监管标准更严谨一些,我们既没有法律,也没有质检。”
“国家监管政策的不健全,导致了市场比较混乱,一个企业违规出现问题,大家就都跟着受影响。”韩静无奈地说。
中国医保商会统计数据显示,在出口方面,2014年我国植物提取物出口17.78亿美元,2013年这一数字尚为14.1亿美元,同比增长26.1%。高速增长的植物提取市场背后,标准缺失之下的行业无序竞争正在呈急剧扩大之势。
“我国植物提取物产品80%用于出口,20%用于内销。按照国际惯例,出口产品是由进口国负责检测获得准入,出口国可以不检测。我们国家为了确保出口产品的品种制定了商品法定检验目录,很多植物提取物产品在这个目录里,这些产品出口时需通过出入境检验检疫局的商检,不在目录里的产品就没有经过任何检验就可以出口。不管是国内商检还是进口国家的准入检验,都需要依靠标准才能判断商品是否合格,而恰恰是植物提取物产品缺少标准,因此检验是否合格的判定标准经常处于模糊状态。”于志斌向法治周末记者介绍说。
“以银杏叶为例,其中最主要的成分就是黄酮和内酯,而根据我们的技术手段,一方面可以人工合成,另一方面可以从银杏树皮中提炼出相同的物品,这在主要的效用上是没有区别的。”韩静认为,药用当然是要格外谨慎的,在植物提取物方面的质量把控是坚决不能放松的,但是在资格认证方面可以考虑更加宽泛的体系,这样才能使市场资源得到有效的配置。(来源:法治周末)